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石榴活性成分尿石素A激活AHR-NLRP6通路调节黏膜免疫并增强肠道屏障完整性

发布时间: 2026-07-10

石榴活性成分尿石素A激活AHR-NLRP6通路调节黏膜免疫并增强肠道屏障完整性

尿石素A（Urolithin A，UroA）是肠道微生物代谢膳食中的鞣花单宁和鞣花酸后产生的一种天然化合物，它并非直接存在于自然界的食物中，而是人体摄入富含鞣花单宁的食物，如石榴等，经肠道微生物转化而成的次生代谢产物。

作者前期研究表明，UroA通过激活Nrf2通路增强肠道屏障功能，并能减轻DSS诱导的结肠炎。此外，UroA还被报道具有抗炎、抗氧化和促进线粒体自噬等多种生物活性，且在人体中具有良好的安全性。

芳香烃受体（AHR）在炎症性肠病（IBD）的发病机制中，对协调肠道屏障和黏膜免疫功能起着核心作用。然而，不同配体激活AHR会产生不同的结果，且介导这些效应的下游通路尚不清楚。

2026年6月23日，路易斯维尔大学布朗癌症中心研究团队在Nature Communications（IF=18.1）上发表了题为“Urolithin A activates aryl hydrocarbon receptor-NLRP6-mediated pathways in intestinal epithelial cells to modulate mucosal immunity and strengthen gut barrier integrity”的文章，发现尿石素A（UroA）通过选择性激活肠上皮细胞中的芳香烃受体（AHR），进而启动NLRP6炎症小体并诱导IL-18分泌，该信号驱动ILC3产生IL-22，最终上调MUC2和REG3γ以增强肠道黏液屏障和抗菌防御，从而在结肠炎中发挥保护作用，并且这一机制在IBD患者的人体肠道组织中同样有效。

一、主要内容

在本研究中，作者报道了微生物代谢物尿石素A（UroA）在小鼠肠上皮细胞（IEC）中选择性激活AHR，会触发含pyrin结构域的NOD样受体家族蛋白6（NLRP6）炎症小体，从而释放白细胞介素（IL）-18，但不释放IL-1β。此外，作者还发现UroA诱导的IEC中IL-18对于IL-22、黏蛋白2（MUC2）和再生胰岛衍生蛋白3γ（REG3γ）的产生以及对结肠炎的保护作用至关重要。此外，在IBD患者的肠道活检样本中，UroA能显著上调IEC中的IL-18和3型天然淋巴样细胞（ILC3）中的IL-22水平。这些结果表明，在健康和IBD条件下，UroA通过激活AHR均可通过NLRP6-IL-18-IL-22通路来调节肠道屏障功能。

Graphical abstract

UroA通过激活IEC-AHR-NLRP6-IL-18轴，进而诱导ILC3产生IL-22，最终增强肠道屏障功能并减轻结肠炎

二、主要结果

1、肠道AHR是UroA介导的抗结肠炎保护作用所必需的

在DSS诱导的结肠炎模型中，UroA处理能够显著减轻野生型小鼠的结肠缩短、肠道通透性增加和炎症因子升高，但在肠上皮细胞特异性敲除AHR（Ahr^fl/fl-VillinCre）的小鼠中，UroA的保护作用完全消失，表明UroA的抗结肠炎效应依赖于肠上皮细胞中的AHR。

2、肠道AHR是UroA介导的3型天然淋巴样细胞（ILC3）产生IL-22所必需的

UroA处理可显著增加结肠固有层中IL-22^+ ILC3的比例和数量，并上调结肠组织中IL-22的mRNA和蛋白水平，但在肠上皮细胞特异性AHR敲除小鼠中，UroA无法诱导IL-22的产生，说明UroA需要肠上皮细胞的AHR来驱动ILC3分泌IL-22。

图2 肠道AHR是UroA介导的ILC3产生IL-22所必需的

3、UroA介导的IL-22诱导依赖于肠上皮细胞（IEC）AHR的表达

通过肠道类器官与固有层淋巴细胞的共培养实验发现，只有野生型类器官与AHR缺陷型固有层细胞共培养时，UroA仍能诱导IL-22，反之则不能，证明UroA通过肠上皮细胞AHR诱导产生的某种介质来刺激ILC3产生IL-22；进一步筛选发现，UroA能显著诱导肠上皮细胞产生IL-18，而其他AHR配体如FICZ和TCDD则无此作用，且中和IL-18抗体可阻断UroA诱导的IL-22产生。

图2 肠道AHR是UroA介导的ILC3产生IL-22所必需的

3、UroA介导的IL-22诱导依赖于肠上皮细胞（IEC）AHR的表达

图4 UroA通过IEC-AHR-NLRP6轴诱导上皮细胞产生IL-18

5、肠上皮细胞特异性NLRP6是UroA抗DSS诱导结肠炎保护活性所必需的

在肠上皮细胞特异性NLRP6敲除小鼠（Nlrp6^fl/fl-VillinCre）中，UroA处理无法减轻DSS结肠炎的体重下降、肠道通透性增加、结肠缩短和炎症因子升高，也无法上调IL-18、IL-22、MUC2和REG3γ的水平，证明肠上皮细胞中的NLRP6是UroA发挥保护作用的关键下游分子。

图4 UroA通过IEC-AHR-NLRP6轴诱导上皮细胞产生IL-18

5、肠上皮细胞特异性NLRP6是UroA抗DSS诱导结肠炎保护活性所必需的

图5 肠上皮细胞特异性NLRP6是UroA抗DSS诱导结肠炎保护活性所必需的

6、UroA以IEC-AHR依赖性方式上调MUC2和REG3γ

在野生型小鼠中，UroA处理能显著增加结肠组织中MUC2和REG3γ的蛋白和mRNA水平，无论是在正常状态还是DSS诱导的结肠炎条件下；但在AHR全敲除或肠上皮细胞特异性AHR敲除小鼠中，UroA无法诱导这两种分子的表达，表明UroA通过肠上皮细胞AHR信号上调黏液蛋白和抗菌肽。

图6 UroA以IEC-AHR依赖性方式上调MUC2和REG3γ

7、UroA通过IEC-AHR-NLRP6-IL-18轴诱导IL-22、MUC2和REG3γ

在类器官与固有层细胞共培养体系中，UroA能诱导IL-22、MUC2和REG3γ的表达，而中和IL-18抗体或使用Nlrp6缺陷类器官均可阻断这一效应；体内实验进一步证实，UroA在野生型小鼠中能上调IL-18、IL-22、MUC2和REG3γ，但在IL-18缺陷小鼠中完全无效，且IL-18缺陷小鼠中UroA也无法缓解结肠炎，证实了AHR-NLRP6-IL-18-IL-22这一完整的信号轴。

图8 UroA在从IBD患者分离的肠道细胞中诱导IL-22和IL-18

三、总结

UroA作为微生物代谢物，选择性激活肠上皮细胞中的AHR，进而上调NLRP6炎症小体并诱导IL-18分泌，IL-18信号驱动ILC3产生IL-22，最终促进肠上皮细胞表达MUC2和REG3γ，增强黏液层和抗菌屏障，从而在结肠炎中发挥保护作用并维持肠道稳态。

文献链接

https://www.nature.com/articles/s41467-026-73760-3

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