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Introduction

 

当前，癌症仍是全球面临的重大挑战之一。化疗、放疗、手术及免疫疗法的建立显著提升了多种癌症患者的生存质量与生存率。然而，这些现有干预方案均存在明显缺陷。这促使我们开发新型癌症抑制化合物，这些化合物尤其源自天然物质且副作用极小。天然存在的多酚类物质—特别是存在于食物和植物中的紫檀芪类化合物—所具有的生物学益处，使其在癌症预防中显得尤为重要。

 

在这些天然化合物中，在蓝莓、葡萄和其他植物中大量发现的白黎芦醇（3，5，4′-三羟基紫檀芪）的二甲基化衍生物紫檀芪（3,5,4′-三羟基二苯乙烯）。作为多酚类化合物，紫檀芪作为一种可能的抗致癌物已受到越来越多关注，且无毒或不良副作用。尽管白黎芦醇与紫檀芪具有相似的药理特性，如降血脂活性、抗糖尿病作用、抗癌功效以及对中枢神经系统和心血管疾病的有益影响，但紫檀芪表现出更强的抗氧化和抗癌效应。

 

紫檀芪已被证实可在多种体外和体内实验条件下发挥抗癌作用，包括能够抑制血管生成、阻止转移、诱导细胞凋亡以及通过调控磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、核因子κB（NF-κB）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）等信号通路，在多种癌症类型中抑制细胞增殖。

 

本综述旨在从分子水平上概述目前关于紫檀芪抗癌特性的文献研究，尤其侧重于其对信号通路的影响；为此，我们希望能够探讨其干预功效的相对程度，并厘清在将其应用于临床场景时需解决的关键问题。本文提出的研究思路将为后续研究提供参考，并推动紫檀芪在癌症干预领域的新应用探索。

 

 

紫檀芪：概述

 

紫檀芪，亦称3,5-二甲氧基-4’-羟基芪，是一种天然存在的物质，属于多酚类化合物中的芪衍生物类别。该物质由植物通过苯丙烷类和/或聚酮途径合成，在其结构中含有酚基单元但不含氮基官能团。此外，由于紫檀芪吸收速度更快且可能在全身范围内分布，其具有更佳的代谢稳定性及更好的口服生物利用度。近期利用人类和动物模型进行的毒性研究结果表明，紫檀芪通常可安全食用，且无任何严重副作用或毒性。

化学结构与性质

两种最为知名且研究最为深入的芪类化合物是紫檀芪和白黎芦醇。二者均含有一个C6–C2–C6结构单元及2 个苯环，这些苯环通过乙烯双键相连—该结构与其它芪类化合物的化学结构几乎完全一致。紫檀芪分子中连接于苯环上的甲氧基与羟基的存在，使其相较于白黎芦醇具有更优的药代动力学特性。与不含甲氧基但苯环上带有三个羟基的白黎芦醇相比，当A位苯环上存在两个甲氧基且另一苯环上存在一个羟基时，所产生的更高脂溶性被认为是其细胞摄取率增加的主要原因。紫檀芪和白黎芦醇的化学结构差异如图1所示。

 

图1 (a) 白黎芦醇与(b)紫檀芪的化学结构

 

紫檀芪的来源

天然来源

已有研究表明，人类饮食中使用的多种植物材料可能不同程度地产生紫檀芪（表1）。紫檀是首个被鉴定出可合成紫檀芪的植物来源。目前，仅有少数植物物种能够合成紫檀芪类化合物，这与黄酮类化合物在许多植物中均有生成的情况形成鲜明对比。研究发现，葡萄和蓝莓果实中的紫檀芪含量相对较低，但在花榈木、持氏古夷苏木以及越橘属的浆果中含量丰富。此外，已证实花生也是紫檀芪的来源之一（表1）。

 

表1 紫檀芪的来源

 

 

合成生产

紫檀芪可通过多种方法制备，例如微生物发酵和化学合成。化学合成方法包括赫克偶联反应、氧化偶联反应及Wittig反应。为构建紫檀芪骨架并引入甲氧基，紫檀芪的化学合成通常始于适宜起始原料之间的缩合反应。利用能够生物合成紫檀芪的微生物，微生物发酵为该化合物的生产提供了另一种替代方法。其中一种此类微生物是曲霉属的一种菌株——该菌株已通过代谢工程手段对其进行了改造，以提高其紫檀芪的产量。在微生物发酵过程中，经过设计的微生物可通过酶促途径，将苯丙氨酸或肉桂酸等前体化合物转化为紫檀芪。借助微生物的代谢能力，这一工艺为紫檀芪的生产提供了一种可持续且环保的途径。

 

紫檀芪的健康效应

根据最新研究，紫檀芪具有强效的抗氧化、抗炎和抗癌作用。研究发现，紫檀芪凭借其抗氧化活性及对sirtuin-1（SRT1）的激活作用，能够防止心肌细胞死亡，从而对内质网（ER）诱导的心脏损伤表现出心脏保护效应。研究还表明，紫檀芪对某些负责细胞存活、细胞凋亡及细胞周期调控的信号通路具有调节作用。

与传统化疗药物相比，紫檀芪的关键优势之一在于其极低的毒性及微乎其微的不良反应。多项研究表明，紫檀芪在干预浓度下对正常细胞并未表现出显著的细胞毒性。在临床前研究中，即使在高达3 000 mg/kg·day的高剂量下，也在动物实验中未发现明显的有害副作用。研究提示，当以干预剂量给予时，紫檀芪对人体口服是安全的。

 

紫檀芪在癌症中的关键分子机制

 

癌症是一种复杂的疾病，由环境因素与遗传因素共同作用所致。当前干预的主要手段包括免疫疗法、放射干预、化学干预和手术；然而，每种方法均存在药物耐药性和不良反应等缺陷。紫檀芪则是一个突出的范例，因其成本较低且不良反应较少。与白藜芦醇相比，紫檀芪具有更高的生物活性。紫檀芪的强效性体现在其对HeLa宫颈癌细胞系的抑制作用上，其显著的半抑制浓度值为32.67 μmol/L，远高于白黎芦醇的108.7 μmol/L。对紫檀芪作用机制的分析表明，紫檀芪能够阻止癌细胞的迁移与侵袭—这两者正是癌症扩散过程中的关键步骤。紫檀芪参与了表观遗传网络的调控，并具有调控癌细胞的细胞周期、存活能力、生长、氧化应激、自噬、凋亡、干性以及转移潜能等作用（图2）。

 

图2 紫檀芪的抗癌机制

 

紫檀芪对癌细胞凋亡的影响

程序性细胞死亡的一种著名机制—细胞凋亡，既被视为重要的干预靶点，也被认为是肿瘤发生过程中的天然屏障。这一受严格调控的过程通过两条主要通路进行：内源性通路与外源性通路，亦即线粒体通路与死亡受体通路。

 

许多癌细胞在紫檀芪干预下可能发生凋亡。细胞凋亡最终由p53上调的凋亡调节因子（PUMA）或Bcl-2蛋白家族调控。Bcl-2蛋白家族包含促凋亡与抗凋亡2 种成员，可调控线粒体通路。已有研究表明，紫檀芪能够：1）下调抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-xl和Mcl-1；2）增加促凋亡因子Bax、Bad、Bak及Bid的表达；3）降低线粒体膜电位。随后，Caspase激活（Caspase-9及Caspase-3/7）可由细胞色素c、Smac/diablo以及胞质溶胶中的表达直接诱导，从而通过内源性和外源性途径引发程序性细胞死亡。

 

线粒体内源性途径

如图3所示，应用紫檀芪可显著下调Bcl-2、Bcl-xl和Mcl-1的表达，并显著增加Bax、Bak、Bad和Bid的表达；同时还能降低线粒体膜电位。随后，线粒体膜间隙中的细胞色素c和第二种线粒体来源的半胱天冬酶激活剂（Smac/diablo）会释放到细胞质中。Smac/diablo与细胞色素c共同激活Caspase-9和Caspase-3，当这些酶被释放到细胞质中时，便引发了细胞凋亡。

 

 

图3 紫檀芪对细胞凋亡内源性通路的抗癌作用

 

外源性（死亡受体）通路

外源性途径通过死亡配体（如FasL或TNF-α）与细胞表面相应的死亡受体结合而被激活。因子相关自杀（Fas）死亡受体可启动外源性途径，进而激活下游的半胱天冬酶，最终导致细胞凋亡。这种相互作用会触发死亡诱导信号复合物（DISC）对前体Caspase-8的募集和激活。激活的Caspase-8可以直接激活Caspase-3或通过切割促凋亡Bcl-2家族成员Bid，将其转化为tBid，从而放大凋亡信号，促进MOMP。在人T淋巴瘤HUT78细胞、人AGS胃癌细胞以及经氧化偶氮甲烷处理的小鼠中，紫檀芪均能增强Fas及其配体FasL的表达。紫檀芪还被证实可上调Fas及其配体的表达。此外，trail（肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体）可与4 种不同的受体结合：DcR1和DcR2，这2 种是抗凋亡诱饵受体（DcRs）；以及DR4和DR5，这两种则是促凋亡死亡受体（DRs）。研究表明，紫檀芪能够触发癌细胞的外源性凋亡，进而通过上调DR4/5和下调DcR-1/2的表达来激活Caspase-3/7/8。紫檀芪对外源性途径的这些影响如图4所示。

 

图4 紫檀芪对细胞凋亡外源性通路的抗癌作用

 

内质网应激通路

缺氧和营养限制是肿瘤面临的常见挑战，因其可破坏内质网并引发内质网应激（ERS）。然而，持续的ERS能够促使细胞向凋亡方向转变，并导致细胞死亡。研究表明，强效ERS激活剂紫檀芪可通过触发ERS，诱导癌细胞发生凋亡相关细胞死亡。研究表明，紫檀芪疗法可通过升高p-PERK、ATF4和CHOP的水平，增强肺癌PC9和A549细胞的凋亡；这进而会导致内质网中的Ca2+外流至细胞质，并促进ERS的激活。实验结果表明，紫檀芪可通过上调GRP78、p-PERK、ATF4和CHOP的水平，诱导食管癌EC109和TE1细胞发生凋亡。此外，紫檀芪还会引起氧化还原稳态失衡，进而诱发ERS和细胞凋亡。如图5所示，紫檀芪或可作为癌症干预的抗癌药物。

 

图5 紫檀芪对细胞凋亡ERF信号通路的抗癌作用

 

p53、NF-κB与MAPK通路

此外，紫檀芪能够调节关键信号通路，如NF-κB、MAPK和p53，这在其促凋亡效应中起着至关重要的作用。通过抑制NF-κB，紫檀芪可抑制抗凋亡基因的转录；而激活p53则能增强促凋亡靶基因的表达，从而对癌细胞的存活形成双重打击。

 

p53通路是重要的肿瘤抑制通路，可调控细胞在应激或DNA损伤时的细胞周期停滞、DNA修复、细胞凋亡及衰老过程。紫檀芪可通过激活乳腺癌细胞中的p53通路来促进细胞凋亡。紫檀芪的另一潜在作用机制在于调节氧化应激与细胞内脂质沉积：氧化应激会抑制PI3K的激活、促进Akt磷酸化、上调p53表达、激活Caspase-9和Caspase-3，并降低Bcl-2与Bax的比值—而这些效应均可被紫檀芪处理所逆转。

 

紫檀芪可抑制人白血病细胞中NF-κB的活化，从而诱导细胞凋亡。研究发现，紫檀芪能抑制NF-κB调控的抗凋亡基因，并通过下调NF-κB信号通路来促进细胞凋亡。它还能抑制IκBα的磷酸化和降解，因此，NF-κB无法进入细胞核，进而无法增强炎症反应、促炎细胞因子的分泌、肿瘤存活蛋白（如Bcl-2）的表达以及血管生成和转移的启动。这种调节作用可抑制癌细胞生长并导致癌细胞死亡，表明紫檀芪可能作为通过NF-κB介导通路发挥抗癌作用的药物。

 

MAPK通路调控细胞分裂、增殖、存活及凋亡，这些过程都是癌症病理生理学中的关键组成部分。ERK1/2、JNKs和p38均属于MAPKs家族的亚家族成员。

 

紫檀芪对癌细胞自噬的影响

已知紫檀芪具有诱导癌细胞自噬的能力，这也被发现是干预癌症的作用机制之一。PI3K/AKT/mTOR通路是紫檀芪调控细胞自噬及其代谢的另一个重要环节。有证据表明，mTOR通路对自噬具有抑制作用。例如，在膀胱癌和口腔癌的小鼠实验模型中，紫檀芪可上调自噬水平，通过增加LC3II/I和Beclin1蛋白表达来诱导细胞凋亡。类似地，紫檀芪可诱导人口腔癌细胞SAS和OECM-1发生细胞周期阻滞和凋亡，从而抑制其增殖。值得注意的是，紫檀芪可通过依赖自噬的p-eIF2α/ATF4/LC-3通路及ER应激途径抑制肝细胞癌细胞的进展，且不引发细胞凋亡。此外，已有研究表明，紫檀芪可诱导肿瘤细胞发生自噬，进而影响一种程序性细胞死亡方式或阻止肿瘤生长及恶性转化的发生（图6）。

 

 

图6 紫檀芪对癌细胞自噬的影响

 

此外，紫檀芪的抗氧化活性可通过调控氧化应激水平来影响自噬过程—氧化应激是自噬反应的关键启动因素。紫檀芪通过降低活性氧（ROS）或改变线粒体功能，间接影响自噬及其相关通路。活性氧既能促进也能抑制肿瘤发生。紫檀芪可改变ROS介导的信号通路，促使乳腺癌细胞通过诱导ROS生成和激活自噬过程，从而引发自噬诱导及细胞凋亡。

 

紫檀芪对癌细胞周期阻滞的作用

研究表明，紫檀芪具有通过诱导细胞周期阻滞来改变癌细胞细胞周期功能的潜力。迄今为止，研究证实紫檀芪可调控多种细胞周期相关蛋白，其中多数蛋白位于G1/S期和G2/M期。凭借上述生物活性，紫檀芪能够干扰正常的细胞分裂周期，并抑制癌细胞的增殖。

 

研究表明，紫檀芪能够下调细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白E、CDK2、CDK4及CDK6中细胞周期蛋白依赖性激酶的表达水平—这些激酶均与Rb的磷酸化过程密切相关，并可导致HL-60胃癌细胞发生G1期阻滞。这种调控机制可导致Rb与E2F的结合被抑制，从而阻断E2F介导的基因转录过程，使细胞停滞于G1期。此外，紫檀芪还能上调细胞内源性检查点及修复响应相关蛋白p53、p21、p27和p16的表达水平。

 

此外，紫檀芪可靶向G2/M期，在此阶段，细胞会确保DNA已准确复制，方可进入有丝分裂期。这一检查点由细胞周期蛋白B和CDK1调控，二者形成复合物，驱动细胞进入有丝分裂期。紫檀芪能够抑制细胞周期蛋白B的水平及CDK1的活性，从而抑制细胞在G2/M期的进程。这种延迟使得细胞能够修复DNA损伤；若损伤不可修复，则可引发程序性细胞死亡和凋亡。

 

研究发现，紫檀芪可抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，该通路能诱导套细胞淋巴瘤JeKo-1和Granta-519细胞系发生凋亡及G0/G1期细胞周期阻滞。此外，研究还发现，紫檀芪可通过激活p53上游的检查点激酶1/2（CHK1/2）和共济失调毛细血管扩张症突变体（ATM）通路，来抑制A549和NSCLC肺癌细胞的增殖。

 

细胞周期停滞通常由肿瘤抑制蛋白p53介导，该蛋白可调控参与细胞周期控制的基因表达。紫檀芪能激活癌细胞中的p53通路，通过上调p53及其下游靶基因的表达，在乳腺癌细胞中诱导p53介导的细胞周期停滞。研究表明，紫檀芪可抑制CDK活性，导致癌细胞进入细胞周期停滞状态，并减少人前列腺癌细胞的增殖。此外，紫檀芪还能改变癌细胞中的MAPK信号通路，从而引发细胞周期停滞并抑制癌细胞的生长。Notch信号通路调控细胞命运决定过程，包括细胞周期进展和增殖。已有报道表明，紫檀芪能够调节癌细胞中的Notch信号通路。综上所述，如图7所示，紫檀芪可通过激活多种信号通路，显著促进细胞周期停滞，并抑制癌细胞的生长与扩散。

 

 

图7 紫檀芪对癌细胞周期阻滞的影响

 

紫檀芪在致癌进程中的作用

研究证实，紫檀芪可抑制癌症进展与转移，并有助于对抗血管生成。一项研究显示，紫檀芪可降低SK-MEL-2人黑色素瘤细胞系中VEGF的生成。紫檀芪能抑制VEGF、IL-1β及HIF-1α—这三种与MTA1相关的促血管生成分子，从而减少PC3M前列腺癌细胞中的血管生成。此外，紫檀芪通过靶向c-Met来抑制血管生成—该蛋白的失活进而可通过IL-8和CXCL1介导的CXCR1信号通路，降低乳腺癌231BrM细胞中的血管生成、侵袭及血管周围迁移。

 

许多微环境因子，包括细胞外基质（ECMs）、基质金属蛋白酶（MMPs）以及肿瘤细胞的生长因子，均可影响肿瘤细胞的侵袭和转移。研究表明，紫檀芪可降低MMP-2和u-PA的表达，阻断MMP-2和u-PA启动子上的DNA结合活性，抑制CREB、NF-κB和SP-1的表达，最终抑制其对口腔癌SCC-9细胞系侵袭和迁移的影响。进一步地，通过上调E-Cadherin并下调MCF7乳腺癌细胞中N-cadherin、Twist、Snail、Slug、波形蛋白、ZEB1和ZEB2的表达，紫檀芪能够减少上皮-间质转化（EMT）及细胞迁移。

 

此外，紫檀芪可影响与细胞迁移及此类细胞侵袭相关的信号通路。在Rho家族GTP酶中，RhoA、Rac1和Cdc42均参与调控细胞骨架结构及细胞迁移过程。已知紫檀芪能够抑制这些RhoGTP酶，从而降低癌细胞的运动能力与侵袭能力。

 

紫檀芪的免疫调节特性也有助于抑制癌症的发生和发展及转移。肿瘤微环境中的各种炎症细胞和细胞因子还会通过促进细胞迁移、侵袭和血管生成来刺激转移过程。紫檀芪可调节炎症介质（包括NF-κB和COX-2）的活性，其抑制作用可降低与转移相关的炎症信号传导。

 

紫檀芪与癌症类型

乳腺癌是全球范围内常见的癌症类型之一。紫檀芪具有显著潜力，能够影响对乳腺癌发展至关重要的分子靶点。部分研究指出，紫檀芪可通过抑制上述PI3K/AKT/mTOR信号通路来抑制肿瘤生长。例如，通过降低AKT蛋白的磷酸化水平，紫檀芪可抑制癌细胞生长并诱导其凋亡。数据表明，紫檀芪能促进强烈的且持久的ERK激活，从而导致乳腺癌细胞进入G0/G1期细胞周期阻滞。在实验中，紫檀芪可抑制乳腺癌细胞系中mTOR、β-catenin、突变型p53及抗凋亡蛋白的表达，并增强Caspase-3的活性，提示其可诱导细胞凋亡。

 

在肺癌中，有研究表明，紫檀芪主要通过抑制MAPK/ERK信号通路来抑制肿瘤生长。因此，抑制ERK磷酸化意味着抑制肿瘤生长并触发细胞凋亡。然而，在一项体内研究中，紫檀芪还会影响JAK/STAT信号通路，并抑制诸如Bcl-2和c-Myc等促生存基因。其他研究还指出，它有助于控制氧化应激并在细胞水平上维持氧化平衡。因此，紫檀芪可能对Nrf2/HO-1和NF-κB信号通路产生调节作用，从而增强肺组织的抗氧化能力、逆转LPS诱导的损伤，以及减少导致脂多糖诱发急性肺损伤（LALIT）的炎症细胞因子。这些机制使得紫檀芪可被视为肺癌干预的良好辅助药物。

 

结直肠细胞的慢性炎症及细胞分裂周期的改变在结直肠癌的肿瘤发展中起着重要作用。紫檀芪因其能够下调COX-2、降低促炎介质IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平而具有显著的抗炎作用；它还能抑制STAT3的活性，而STAT3是炎症诱导肿瘤发生的重要因子。此外，在体外研究中，紫檀芪通过抑制细胞迁移、减少FABP5基因表达并调控多种信号通路，从而降低了肥胖促进的结直肠癌转移，显示出抗癌活性。

 

前列腺癌仍是男性癌症相关死亡的主要原因。紫檀芪通过调控雄激素受体表达来抑制雄激素依赖性癌细胞增殖；此外，它还能抑制AKT/mTOR信号通路，从而减少细胞增殖并增加细胞死亡。研究人员还注意到，近期使用的剂量可抑制TGF-β/SMAD通路—该通路被认为在晚期前列腺癌的上皮间质转化和转移过程中起关键作用。

 

近期研究指出，紫檀芪在其他类型的癌症中（如胰腺癌、肝癌及血液系统恶性肿瘤）展现出增强的疗效。因此，在胰腺癌中，白黎芦醇可靶向致癌信号分子KRAS，从而抑制肿瘤细胞增殖及迁移能力；在肝癌领域，已发表的实验表明，紫檀芪可通过干扰Wnt/β-catenin和STAT3信号通路来减轻肝细胞癌及炎症反应；在血液系统恶性肿瘤中，紫檀芪能通过激活Caspases诱导细胞凋亡，并通过抑制JAK/STAT通路阻滞白血病细胞的增殖。此外，紫檀芪在HeLA贴壁细胞及干细胞样细胞模型中对宫颈癌表现出高效干预作用（浓度为20及40 μmol/L），其作用机制包括抑制癌细胞的生长、活力与迁移能力，以及下调抗凋亡蛋白表达。

 

紫檀芪在癌症干预中的比较及协同干预潜力

 

与其他天然抗癌化合物的比较分析

一些天然多酚，包括黄酮类化合物和二苯乙烯类化合物：紫檀芪、槲皮素、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、白藜芦醇和染料木素，具有良好的抗癌作用。尽管这些化合物的作用机制存在某些相似之处，但它们的性质各异，在某些情况下，其疗效和应用范围也存在明确的局限性。

 

白藜芦醇的天然类似物—紫檀芪，对多种信号通路具有拮抗作用，如PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT和Wnt/β-catenin。这些通路参与细胞凋亡、细胞分裂、细胞迁移以及抵抗称为氧化应激的细胞损伤过程。同样，槲皮素对NF-κB、MAPK和AMPK也有一定影响，可促进炎症抑制和细胞凋亡增强。姜黄中的活性成分姜黄素能抑制NF-κB信号通路、JAK/STAT3及COX-2信号通路。绿茶中鉴定出的主要儿茶素是EGCG，其具有显著的抗氧化活性，并通过调控EGFR、MAPK和VEGF来发挥抗癌作用，从而减少血管生成性转移。紫檀芪是白藜芦醇的结构类似物，但亲脂性较弱，还能靶向sirtuins、Wnt/β-catenin和NF-κB通路，因此兼具抗炎、促凋亡及抗癌特性。大豆异黄酮染料木素主要抑制ERK、Akt和Wnt信号传导，作为一种植物雌激素，在激素敏感型癌症中具有广阔的应用前景。

 

这些化合物的一个重要问题在于其溶解性—更准确地说，是其较差的生物利用度。与白藜芦醇类似，紫檀芪具有亲脂性，可增强膜通透性；然而，其全身生物利用度仍会因代谢酶的作用而降低。槲皮素和姜黄素可通过多种途径发挥神经保护作用（包括抑制多种信号通路），但其全身生物利用度仍较为有限。Sirtuin激活是白藜芦醇在衰老相关癌变中起到的另一项有益作用，但其较短的半衰期生物学活性降低了其功效。

 

紫檀芪在放疗与化疗中的协同效应

化疗领域面临的主要挑战之一是药物耐药性的产生，这常导致干预失败。紫檀芪已证实能够通过靶向多种致癌通路来克服这种耐药性。此外，紫檀芪还能抑制多药耐药蛋白—这些蛋白负责药物外排及细胞内药物蓄积减少，从而增强顺铂、阿霉素和5-氟尿嘧啶等药物的细胞毒性。此外，在难以靶向的癌症靶点中，RAS癌蛋白亦属其中之一。研究发现，紫檀芪可通过RAS相关的自噬和细胞衰老通路，增强携带HRAS突变的顺铂耐药膀胱癌细胞的敏感性。这一发现提示，紫檀芪或可作为化疗药物用于干预对顺铂耐药的具有致癌性HRAS突变的人类膀胱癌。紫檀芪可与传统化疗药物（如吉西他滨和顺铂）联用，用于癌症干预中的调控作用。

 

紫檀芪可通过增强癌细胞内的氧化应激同时保护正常细胞免受辐射损伤，发挥放射增敏剂的作用。研究显示，紫檀芪可促进癌细胞内活性氧（ROS）的生成，加剧DNA损伤并提高对电离辐射的敏感性。尽管临床前研究已证实紫檀芪与化疗及放疗联用的潜力，但仍需进一步研究将这些发现转化为临床实践。

 

紫檀芪的生物转化与生物利用度

 

紫檀芪因其抗肿瘤和抗氧化特性而备受关注。然而，其临床应用仍受限于与生物利用度及体内代谢转化相关的挑战。这些因素会影响其药代动力学和干预效果，因此需要更深入地理解其生物转化过程，并开发提升其生物利用度的策略。

 

紫檀芪的生物转化

 

经口服给药时，紫檀芪苷的主要代谢途径为I相和II相代谢。与结构替代品相比，含有羟基基团的白藜芦醇，而紫檀芪则含有甲氧基基团，这有助于提升该化合物的稳定性。与大多数植物化学物质类似，在II相代谢过程中，紫檀芪苷会经历诸如葡萄糖醛酸化和硫酸化等结合反应。这些反应主要由UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺基转移酶（Sult）等酶催化，最终生成紫檀芪苷葡萄糖醛酸酯及硫酸酯衍生物。尽管这些结合物具有更高的水溶性，但它们会限制系统循环中活性形式的紫檀芪苷含量。

 

生物利用度面临的挑战及提升策略

 

紫檀芪的亲脂性高于白藜芦醇，但其全身生物利用度较低，因其会经历快速的首过代谢。研究表明，口服摄入后，紫檀芪活性化合物形式中仅有不足1%可被吸收进入血液。这限制了其发挥干预作用的能力，使其难以在需要持续全身暴露的疾病模型中保持疗效。导致其生物利用度较低的不良生物药剂学特性包括：水溶性差、易被酶促降解以及在胃肠道中的吸收速率较低。

 

这推动了相关研究向两个方向推进，旨在提高紫檀芪的生物利用度：一是开发药物递送策略，二是对其结构进行改造。纳米药物递送系统—即将紫檀芪包载于纳米颗粒、脂质体或固体脂质纳米颗粒中的技术—能够显著提升该化合物的生物利用度与稳定性。纳米药物载体在肿瘤干预领域已得到广泛应用，因其具备靶向递送与缓释特性、可制备多种剂型，且能通过多种给药途径施用，从而最大限度地降低副作用。近年来，仿生纳米载体（尤其是红细胞）的研究兴趣显著升温，它们已成为肿瘤干预中极具创新性的药物递送载体。例如，红细胞膜作为仿生纳米药物递送系统，近期已引起越来越多的关注。

 

这些给药系统可保护紫檀芪苷在胃肠道内免于快速降解，促进其控释过程，并延长其全身循环时间，从而最终提高其生物利用度与干预潜力。含有紫檀芪苷的乙基尼酰脂制剂在体外及体内肺癌模型中展现出作为纳米载体的潜在应用价值。再者，紫檀芪苷纳米胶囊能有效增强紫檀芪苷在HepG2肝癌细胞系中的干预效果。

 

另一项关键策略涉及前药开发与结构修饰，旨在增强紫檀芪的药代动力学特性。这类前药的设计原理是在药物被吸收后，在血液循环中释放其活性形式的紫檀芪，从而更有效地实现对该化合物的靶向递送。例如，紫檀芪是一种双黄酮类化合物，其水溶性及稳定性均较低；但该化合物可与环糊精（一种环状寡糖）形成包合物—这一特性为改善该化合物的吸收及药代动力学特性带来了显著优势。

 

未来方向

尽管紫檀芪衍生物在临床前试验中展现出令人振奋的潜力，但在全面理解其作为抗癌剂的全部应用潜力方面，仍存在若干关键不足。未来的研究应重点针对这些空白领域开展工作，以优化其在临床环境中的潜在应用，并改善患者预后。

 

我们认为，仍需开展更多关于紫檀芪作为联合疗法辅因子的研究。研究人员需要探究其与化疗、放疗及免疫干预等其他药物的协同作用机制。尤其值得关注的是，该化合物对耐药机制的直接干预—这对当前癌症干预构成了重大威胁。紫檀芪可能激活某些能够影响耐药通路的机制靶点（如PI3K/AKT/mTOR信号通路），从而有望改善传统解毒剂的疗效。

 

未来关于紫檀芪的抗癌潜力研究可采用患者来源异种移植（PDX）模型，以更好地评估其干预效果和转化潜力。PDX模型能够保留患者肿瘤的遗传和组织病理学特征，与传统细胞系相比，能更准确地反映人类癌症生物学特性。利用PDX模型，研究人员可在个性化环境中评估紫檀芪的肿瘤抑制作用，探究药物耐药机制，并探索其在联合疗法中的应用潜力。

 

临床试验对于验证临床前研究结果、并解决剂量优化、安全性特征及药代动力学等实际问题至关重要。目前，关于紫檀芪的大多数研究均局限于体外实验或动物模型；因此，亟需开展强有力的人体临床试验以证实其干预潜力。此外，还可通过将其作为单一疗法或作为干预方案的组成部分来评估其疗效，从而全面评估其在癌症不同病程及不同类型癌症中的应用价值。

 

另一个关键挑战在于，紫檀芪的溶解度极低，因而其生物利用度也较差。尽管紫檀芪的药理活性优于白藜芦醇，但其代谢速度较快，难以达到显著的全身血药浓度。采用纳米颗粒、脂质体、水凝胶及前药策略等新型给药方式，可有效提升其溶解度及生物利用度。

 

然而，关于紫檀芪临床应用前景所面临的挑战，正是其在肿瘤学领域实现应用的关键所在。这些挑战包括：具备高通量筛选潜力、新型制剂的极低成本，以及天然产物相关的法律要求；此外，引入与患者相关的紫檀芪干预参数—即遗传变异性、肿瘤微环境及癌症分期—亦属必要之举。

 

结论

综上所述，本综述基于已发表研究的综合证据，旨在全面阐述紫檀芪影响癌细胞的分子机制及其如何调控关键信号通路—包括PI3K/AKT/mTOR、NF-κB和MAPK/ERK通路。根据现有数据，紫檀芪可诱导细胞凋亡、自噬及细胞周期阻滞，从而抑制癌细胞生长与扩散。临床前研究结果令人鼓舞，但仍存在一些困难，如生物利用度较低及需进一步临床验证等问题。未来研究应致力于克服这些局限性，探索紫檀芪与其他药物联合应用的效果，并开发针对该化合物的新高效递送系统。总之，本文综述将深化对紫檀芪抗肿瘤干预机制的理解，为未来应用提供一种极具前景的天然成分。

Reference:RANDENI N, WANG Y L, ZHOU S J, et al. Dietary pterostilbene and cancer: a critical review on its molecular mechanisms and therapeutic potential[J]. Food Science and Human Wellness, 2026, 15(4): 9250592. DOI:10.26599/FSHW.2025.9250592.

文章翻译：罗敬（实习）编辑：王佳红；责任编辑：孙勇封面图片：摄图网